TDAH – a genética como ferramenta na diferenciação dos domínios sintomáticos

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), é um transtorno heterogêneo com etiologia complexa e multifatorial, e os estudos com gêmeos indicam que o TDAH é altamente hereditário (70 a 80%). Revisões e meta-análises destacaram genes candidatos implicados na sinalização dopaminérgica, serotoninérgica e glutamatérgica, juntamente com vias de vesículas sinápticas, crescimento de neuritos e adesão celular.

No curso do desenvolvimento e na relação com transtornos concomitantes diferem entre o dois domínios sintomáticos, a desatenção e a hiperatividade-impulsividade. Fatores de risco genéticos, tanto compartilhados quanto únicos, sustentam estes dois domínios sintomáticos. A validade discriminante dos domínios sintomáticos tem sido demonstrada repetidamente por meio de análises que mostram que os sintomas de desatenção estão mais fortemente associados a sintomas internalizantes, dificuldades acadêmicas e fragilidades neurocognitivas, enquanto os sintomas de hiperatividade-impulsividade são mais fortemente preditivos de comportamentos externalizantes comórbidos, rejeição por pares e lesões físicas acidentais.

Apesar da substancial componente genética compartilhada, evidências convergentes destacam a importância das etiologias parcialmente distintas, visto que os dois domínios do TDAH apresentam relações fenotípicas e etiológicas diferenciais com questões neurodesenvolvimentais e comportamentais concomitantes.

Em estudo de gêmeos, com crianças de 4 a 7 anos, no Reino Unido, as associações etiológicas diferenciais entre os déficits cognitivos previamente identificados e os dois domínios de sintomas do TDAH foram estudados e considerados separadamente. A variância genética encontrada refere-se a efeitos genéticos aditivos, que indicaram um padrão de associação diferente com os dois sintomas de TDAH, capturados pela variabilidade do tempo de reação (VTR) e pelos erros de comissão (EC).

Em uma análise que considerou estudos familiares em indivíduos com TDAH na idade adulta, em comparação com TDAH na infância, sugeriram maior predisposicão familiar quando os sintomas persistem da idade adulta, indicando uma predisposição genética mais forte.

Entretanto, é considerado possível que as influências genéticas para o TDAH no desenvolvimento inicial ou contínuo, na idade adulta, sejam diferentes. Este estudo avaliou 990 indivíduos, e os resultados revelaram associações diferenciais significativas entre os loci genéticos a priori e as medidas dimensionais quantitativas do TDAH, sugerindo que loci específicos podem contribuir mais fortemente para os sintomas de desatenção ou hiperatividade-impulsividade. Embora as influências genéticas sobre a desatenção e a hiperatividade-impulsividade se sobreponham significativamente, uma proporção considerável da herdabilidade comum de SNPs de cada dimensão é única (~14%), o que corrobora uma abordagem dimensional para estudos genéticos do TDAH.

Em indivíduos adultos, o marcador rs6296, alelo G, para o gene HTR1B foi significativamente associado à desatenção e ao TDAH total, enquanto rs3746544, alelo G, no gene SNAP-25 foi significativamente associado à hiperatividade-impulsividade. O efeito desses dois loci sobre o TDAH em diversos estudos tem sido consistentemente corroborado por meta-análises. Os resultados sugerem que os efeitos agregados de SNPs comuns podem ser maiores para hiperatividade-impulsividade e escores totais de TDAH, sugerindo que os sintomas de TDAH, particularmente os sintomas de hiperatividade-impulsividade que persistem na idade adulta, são fortemente influenciados geneticamente. Essa potencial diferenciação etiológica é reforçada por estudos que apoiam fortemente a validade discriminante dessas dimensões em métricas comportamentais, neurocognitivas e clínicas.

O gene do receptor de serotonina 1b (HTR1B) tem sido associado ao aumento da atenção a novos estímulos e a respostas neurais diferenciais e desempenho na tarefa durante a Tarefa de Sinal de Parada, uma tarefa amplamente utilizada que avalia os déficits subjacentes de atenção e inibição de resposta fortemente ligados ao TDAH.

O gene SNAP-25 codifica uma proteína que impacta o crescimento axonal, a plasticidade sináptica e os neurônios pré-sinápticos necessários para a regulação da liberação de neurotransmissores e está presumivelmente ligado à hiperexcitabilidade da rede por meio do controle defeituoso dos canais de cálcio dependentes de voltagem. Em modelos animais, estudos com variação do número de cópias (CNVs) demonstrou que camundongos com uma cópia a menos do gene SNAP-25 apresentam comportamento hiperativo e, que um transgene (expressando SNAP-25) introduzido em camundongos com a depleção reduziu a hiperatividade.

A identificação de variantes genéticas associadas diferencialmente a cada domínio sintomático contribui para uma compreensão mais refinada dos mecanismos neurobiológicos subjacentes, permitindo a estratificação de perfis de risco e a individualização das condutas terapêuticas. Nesse contexto, a avaliação genética pode auxiliar na seleção mais precisa de estratégias farmacológicas e não farmacológicas, no direcionamento de intervenções neurocognitivas e comportamentais, bem como no acompanhamento longitudinal, especialmente em casos de persistência dos sintomas na vida adulta. Assim, o BioMental da Biogenetika® integrado à avaliação clínica e funcional, representa um avanço consistente em direção a abordagens mais personalizadas e baseadas em evidências no manejo do TDAH.

*Conceito de polimorfismo: são as variações na sequência de DNA que podem alterar as proteínas produzidas pelo organismo podendo gerando impactos para as vias envolvidas, metabolismo e saúde de quem as porta. Para ser considerado um polimorfismo esta variação precisa ser de no mínimo 1% em uma população.

REFERÊNCIAS: BIDWELL, L. Cinnamon; GRAY, Joshua C.; WEAFER, Jessica; PALMER, Abraham A.; WIT, Harriet de; MACKILLOP, James. Genetic influences on ADHD symptom dimensions: examination of a priori candidates, gene⠰based tests, genome⠰wide variation, and snp heritability. American Journal Of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, [S.L.], v. 174, n. 4, p. 458-466, 16 maio 2017. Wiley. http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.b.32535.

KUNTSI, Jonna; PINTO, Rebecca; PRICE, Thomas S.; MEERE, Jaap J. van Der; FRAZIER-WOOD, Alexis C.; ASHERSON, Philip. The Separation of ADHD Inattention and Hyperactivity-Impulsivity Symptoms: pathways from genetic effects to cognitive impairments and symptoms. Journal Of Abnormal Child Psychology, [S.L.], v. 42, n. 1, p. 127-136, 10 jul. 2013. Springer Science and Business Media LLC. http://dx.doi.org/10.1007/s10802-013-9771-7.